มหาวิทยาลัยมหิดล เป็นมหาวิทยาลัยที่ทำหน้าที่ครบวงจรด้านสาธารณสุข ทั้งด้านการให้บริการด้านกาเรียน การสอน และการวิจัย โดยมีโรงพยาบาลอยู่ในสังกัดอยู่ ๓ แห่ง คือ โรงพยาบาลศิริราช โรงพยาบาลรามาธิบดี และโรงพยาบาลเวชศาสตร์เขตร้อน มีการให้บริการโรงพยาบาลทางด้านทันตกรรม ในคณะทันตแพทยศาสตร์ด้วย โดยในขณะนี้โรงพยาบาลทั้ง ๓ แห่ง รวมถึงคณะทันตแพทยศาสตร์นั้นได้ให้บริการเต็มศักยภาพแล้วและยังมีความจำเป็นในการขยายงานเพื่อความเป็นเลิศในอีกหลายๆ ด้าน
ด้วยเหตุนี้ในปี ๒๕๓๔ โดยท่านอธิการบดีในขณะนั้น คือศาสตราจารย์นายแพทย์ ประดิษฐ์ เจริญไทยทวี จึงได้เสนอโครงการจัดตั้งโครงการสถาบันทางการแพทย์และทันตกรรมขึ้นเพื่อตอบสนองการขยายตัวและรองรับงานบริการเพื่อความเป็นเลิศด้านการเรียนการสอนที่มีความเฉพาะทางมากขึ้น โดยในหลักการเบื้องต้นได้พิจารณาให้มีการบริการและการเรียนการสอนที่แตกต่าง หรือต่อเนื่องจากโรงพยาบาลทั้ง ๓ แห่ง ที่อยู่ในสังกัดมหาวิทยาลัยมหิดล
นวโรกาสที่พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช เสด็จเถลิงถวัลยราชสมบัติครบ ๕๐ ปี ท่านอธิการบดีในขณะนั้น คือ ศาสตราจารย์นายแพทย์อรรถสิทธิ์ เวชชาชีวะ จึงได้กราบบังคลทูลขอพระราชทานนำชื่อ “กาญจนาภิเษก” มาเป็นชื่ออาคารและได้รับพระราชทานชื่ออาคารนี้ว่า “ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก” โดยมีชื่อภาษาอังกฤษดังนี้ “Golden Jubilee Medical Center” หลังจากนั้นได้มีการประชุมพิจารณาโครงงานลักษณะงานที่เหมาะสมอย่างต่อเนื่อง ประกอบกับมีการเปลี่ยนแปลงระบบบริการสาธารณสุขโดยครอบคลุมการรักษาทั่วไป ภายใต้โครงการหลักประกันสุขภาพแห่งชาติฉบับที่ ๙ ด้วยเหตุนี้จึงทำให้เกิดการปรับเปลี่ยนลักษณะหรือแนวทางการให้บริการที่เหมาะสมของศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษกขึ้น
ศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษก จึงได้วางแนวทางการให้บริการ โดยมุ่งเน้นด้านทันตกรรม (Dentistry center) การป้องกันและสร้างเสริมสุขภาพ (Prevention and health promotion center) การฟื้นฟูสมรรถภาพ (Rehabilitation center) และการแพทย์แผนเอเชีย (Asian Medical Center) โดยทำหน้าที่ในการให้บริการเฉพาะทางที่เป็นเลิศ เป็นสถานที่ฝึกอบรมสำหรับการศึกษาชั้นสูงสำหรับแพทย์ ทันตแพทย์ พยาบาลและสาขาอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับด้านการแพทย์และสาธารณสุข
โดยในวันที่ ๕ เมษายน ๒๕๔๔ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวฯ ได้ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระเจ้าลุกเธอเจ้าฟ้าจุฬาภรณ์วลัยลักษณ์อัครราชกุมารี เสด็จแทนพระองค์เพื่อทรงวางศิลาฤกษ์ซึ่งนับได้ว่าศูนย์การแพทย์กาญจนาภิเษกเป็นสถาบันทางการแพทย์อีกแห่งหนึ่งที่สังกัดมหาวิทยาลัยมหิดลแห่งนี้